肺癌精準靶向治療時代，KRAS G12C突變患者有藥可依，格索雷塞助力長期生存
格索雷塞是由正大天晴與益方生物合作開發的鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C抑制劑，能夠針對KRAS G12C突變進行精準靶向治療。
2024年11月5日，格索雷塞已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，用于治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，為KRAS G12C突變NSCLC患者帶來精準靶向治療新選擇。
NMPA官網截圖
精準治療，格索雷塞攻克KRAS G12C 突變難題
在肺癌的精準治療時代，盡管針對驅動基因突變NSCLC患者的靶向治療已經取得了顯著的臨床進展，但KRAS突變型NSCLC患者卻長期面臨“無靶向藥可醫”的困境。值得關注的是，在中國NSCLC患者中，約有10%攜帶KRAS突變，其中最常見的KRAS G12C突變類型占比高達30%，且這類患者的生存期相較于非KRAS突變患者顯著縮短[1]。
長期以來，因KRAS蛋白缺乏小分子藥物結合的位點，且KRAS信號通路復雜，該靶點被視為“不可成藥”的靶點，近40年的研究努力未能獲得有效的抑制劑[2]。因此，KRAS G12C突變型NSCLC患者的治療選擇主要局限于傳統化療或化療聯合免疫治療，但化療的毒副作用明顯，且靜脈給藥不夠便捷，導致患者的臨床獲益有限，迫切需要更為高效且便捷的治療方案[3,4]。
隨著肺癌精準靶向治療的深入研究，KRAS蛋白的結構逐漸被揭開，特別是SWITCH II口袋的發現，為KRAS G12C的靶向治療帶來了轉機。這個獨特的口袋允許G12C抑制劑優先結合在KRAS蛋白的GDP結合構象中，通過阻斷GTP的交換，抑制信號級聯的激活，從而有效阻止腫瘤細胞的惡性增殖[5]。
而格索雷塞作為一款新型的KRAS G12C抑制劑，創新的分子結構能夠選擇性地與KRAS G12C蛋白SWITCH II口袋更為穩定地結合，從而抑制KRAS G12C核苷酸交換活性，阻斷KRAS的致癌信號傳導，發揮抗腫瘤活性[6]。
安心可依，格索雷塞助力改善患者長期生存
格索雷塞創新性的結構設計也在數據上得到了驗證，此次格索雷塞的獲批主要是基于格索雷塞單藥用于KRAS G12C突變NSCLC二線及以后治療的II期研究（D1553-102 II期）。2024年世界肺癌大會（WCLC）上公布的最新數據顯示[7]，格索雷塞在KRAS G12C突變NSCLC患者深度緩解及長期生存方面具有顯著獲益。
研究共納入了123例KRAS G12C突變陽性NSCLC患者，中位隨訪時間延長至12.3個月。根據獨立評審委員會（IRC）的評估確認，客觀緩解率（ORR）達到52.0%（95% CI:42.8-61.1），疾病控制率（DCR）高達88.6%（95% CI:81.6-93.6），這意味著接近90%的患者腫瘤縮小或疾病穩定，其中，1例患者靶病灶全部消失，達到完全緩解（CR），63例患者部分緩解（PR），45例患者疾病穩定（SD）。此外，中位無進展生存期（mPFS）為9.1個月（95% CI 5.6-10.3），中位總生存期（mOS）達到14.1個月（95% CI 11.5-17.3）[7]。
在不良反應方面，與此前報道的研究數據一致，最常見的≥3級治療相關不良事件（TRAEs）為肝功能異常、胃腸道反應，但并未有患者因TRAEs而完全停藥[7]。這表明格索雷塞的總體耐受性良好，不良反應可控，為患者提供了更為安心可靠的治療選擇。
數據證實，格索雷塞在KRAS G12C突變的NSCLC患者中持續展現出令人振奮的抗腫瘤活性與良好可控的耐受性，為更多患者點亮了精準治療、深度緩解與長期生存的曙光，成為抗擊腫瘤的有力武器及追求更優生活質量的高潛力選項。
用藥可及，新藥進入臨床帶來更多治療生機
格索雷塞的成功上市標志著KRAS G12C突變型NSCLC精準治療領域取得了新突破。目前，格索雷塞已陸續發貨，隨著該新藥逐步進入臨床應用，越來越多的患者將能夠在專業醫療團隊的指導下，享受到更為精準有效的治療方案，有望進一步改善生存期和生活質量。
為了緩解患者的經濟負擔，提升藥物的可及性，格索雷塞推出了“格索雷塞真實世界臨床研究”的援助項目，該項目為參與研究的患者提供部分臨床研究藥品，旨在廣泛監測不良反應，為安全用藥提供數據支持，助力更多用藥患者持續獲益。這一舉措不僅大幅降低了患者的治療成本，讓他們在面對疾病時能夠擁有更多的治療選擇和機會，還增強了他們戰勝病魔的信心，緩解了心理壓力，減少因經濟原因而無奈放棄治療的情況，為抗擊腫瘤創造更多可能。
新藥上市及相關援助項目的推出，為患者帶來了更為廣闊的治療前景與生存希望，同時也推動了醫療公平與可及性的進步，彰顯了醫療領域對于腫瘤患者的切實關懷。我們相信，在格索雷塞等新藥的助力下，越來越多的患者將能夠戰勝病魔，重拾生活的美好與希望。未來，我們期待更多創新藥物的問世，能夠為腫瘤患者提供更高效、更多樣的治療選擇，進一步點亮他們的康復道路。
注：本文中提及的研究成果等相關描述均基于2024年世界肺癌大會（WCLC）上公布的信息和研究數據，本文提供的信息旨在增進對驅動基因突變型非小細胞肺癌治療現狀的理解，不應被視為醫療建議或指導，也不應被視為廣告用途。在采取任何治療措施之前，建議咨詢專業醫療人員以獲得適合個人狀況的建議。
參考文獻：
1.Liu SY, et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomark Res. 2020 Jun 25;8:22.
2.Johnson C, et al. Classification of KRAS-Activating Mutations and the Implications for Therapeutic Intervention. Cancer Discov. 2022 Apr 1;12(4):913-923.
3.De Langen AJ, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 401(10378): 733-746.4.
4.Lixiu Peng, et al. Efficacy of immunotherapy in KRAS-mutant advanced NSCLC: A real-world study in a Chinese population. Front Oncol. 2023 Jan 29; 12: 1070761.
5.Ostrem JM, et al. K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51.
6.Shi Z, et al. D-1553: A novel KRASG12C inhibitor with potent and selective cellular and in vivo antitumor activity. Cancer Sci. 2023 Jul;114(7):2951-2960.
7.Li Z, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. 2024 WCLC Abstract OA14.03.
